10 nov 2017 | Verhaal

De bacteriefluisteraar

Bacteriën communiceren via signaalstofjes; ze werken samen en stemmen hun gedrag af op de grootte van de groep. Quorum sensing, heet dat. Deze ‘bacterietaal’ biedt aangrijpingspunten voor nieuwe antibacteriële middelen. Hoogleraar Bonnie Bassler vertelt erover tijdens de 24ste Anatomische Les op 16 november.

Vanuit New York is het een uurtje met de trein, dan ben je er: Princeton University in het hart van de staat New Jersey. Het is een van de meest prestigieuze universiteiten van de Verenigde Staten en de werkomgeving van Bonnie Bassler, hoogleraar Moleculaire Biologie. Een statig hek geeft toegang tot de campus die Engels aandoet, met slingerende paadjes tussen natuurstenen gebouwen. Groepjes studenten passeren. “Zij wonen allemaal op de campus”, vertelt Bassler terwijl ze de weg wijst naar haar laboratorium. “Hier wonen is verplicht. Het is een van de vele tradities om studenten onder te dompelen in een academische wereld.”

In het lab van Bassler zijn jonge onderzoekers in de weer met kweekschaaltjes en reageerbuizen. In elke hoek staat wel iets te schudden of te draaien. Hier ontcijferen Bassler en haar gang, zoals ze de medewerkers noemt, de geheimtaal van bacteriën.

Bassler vindt het belangrijk om haar werk toegankelijk te maken en dat doet ze met treffende vergelijkingen. “Veel mensen vinden wetenschap moeilijk… en saai.” Ze trekt een bijpassend gezicht. “Ik heb dat nooit gesnapt. Wetenschap is niet moeilijk, maar je moet begrijpelijke woorden en verhalen gebruiken. En hé, het is mijn werk om communicatie te bestuderen. Het zou wat zijn als ik het zelf niet kon uitleggen.”

Dan serieuzer: “Ik vind het belangrijk om duidelijk te maken dat fundamentele wetenschap onmisbaar is voor nieuwe toepassingen. Iedereen wil nieuwe medicijnen, maar een toepassing is pas mogelijk na een ontdekking. Daarom is elke vondst relevant, zelfs als die niet direct bruikbaar is. Bij mij begon het met een rare zeebacterie die licht geeft in het donker, en de wetenschappelijke vraag: hoe doet ie dat? Het leidde tot een ontdekking die nu – twintig jaar later – het fundament vormt voor mogelijk nieuwe antibiotica. Wie had dat toen gedacht?”

Moleculen als woorden

Die glow-in-the-dark bacterie waar het voor Bassler mee begon, leeft in de oceaan. Is de bacterie alleen dan is hij onzichtbaar, maar in een groep gloeit hij op. En dat doen al die bacteriën tegelijk. Bassler: “Ik krijg nog kippenvel als ik denk aan het moment dat ik hierover hoorde. Iedereen dacht dat bacteriën simpel zijn, dat ze niet meer doen dan groeien en delen. Maar deze zeebacteriën zetten tegelijk hun lichtknopje aan. Groepsgedrag. Een complexe eigenschap waarvan wetenschappers tot dan toe dachten dat die voorbehouden was aan hogere organismen.”

Bacteriën communiceren met speciale signaalmoleculen, chemische woorden die ze oppikken met precies passende receptoren. Zijn er weinig bacteriën, dan verdunnen de signaalstofjes in de omgeving; de woorden worden niet gehoord. Zijn ze met veel, dan neemt de concentratie toe en wordt het signaal opvangen. Dat zet een chemisch proces in gang. Genen die uitstonden, worden geactiveerd. Daardoor produceert die zeebacterie ineens een lichtgevende stof. In zijn eentje heeft dat weinig effect, maar met miljoenen tegelijk valt het op.

Dit fenomeen heet quorum sensing: bacteriën die met elkaar communiceren en vanaf een bepaalde groepsgrootte (quorum) hun gedrag tegelijk aanpassen. De meeste bacteriën beheersen het kunstje, ontdekte Bassler, zowel nuttige bacteriën als ziekmakers. Ook in ons lichaam: eerst vermeerderen bacteriën zich ongemerkt tot de groep groot genoeg is, dan zetten ze tegelijk de aanval in met de productie van ziekmakende stoffen.

Bassler, door sommigen de bacteriefluisteraar genoemd, heeft zich vastgebeten in deze communicatie. Ze ontdekte dat elke bacteriesoort een unieke taal spreekt, als een dialect dat de andere soorten niet verstaan. Daarnaast vond ze een taal die alleen tussen families begrepen wordt, en algemene taal die iedereen verstaat. Hoeveel bacterietalen er bestaan, durft Bassler niet te zeggen. “Ik denk een handjevol. Geen duizenden, maar meer dan wij nu weten.”

Alleeen of in een groep

“Ik denk dat het ongeveer zo in elkaar zit: allereerst vragen bacteriën zich af ‘ben ik alleen, of in een groep?’ Met hun receptoren scannen ze de omgeving, zetten genen aan of uit. Daarna gaan ze verfijnder te werk. Wie zijn mijn buren? Is het familie, zijn het vijanden? Ze meten voortdurend de proportie moleculen en passen hun gedrag aan.”

Ook de vorming van een biofilm verloopt via quorum sensing, vertelt Bassler. Een biofilm is een georganiseerde bacteriegemeenschap van een paar cellagen dik, vastgehecht aan een oppervlak. Je vindt biofilms overal. Het is het glibberige laagje op rivierstenen, groene aanslag op het terras, plaque op ongepoetste tanden. Voor de medische wereld zijn veel biofilms een kwelling: bijvoorbeeld in katheters waar ze een bron voor infecties vormen, op implantaten, of in open wonden die daardoor moeilijk genezen. Eenmaal in een biofilm zijn bacteriën veel weerbaarder: ze zijn beter bestand tegen het afweersysteem van de gastheer en tegen antibiotica.

Bassler vroeg zich af wat er gebeurt als je de bacteriegesprekken verstoort en de micro-organismen niet meer weten wanneer hun groep groot genoeg is voor de aanval. Vormen zij dan geen biofilm meer en produceren ze geen schadelijke stoffen? In meerdere experimenten heeft zij inmiddels bewezen dat die aannames kloppen.

“We hebben een ‘dove’ bacterie gemaakt die signaalmoleculen niet kon opvangen. Als we een muis daarmee infecteerden, werd die niet ziek. De dove bacterie vermenigvuldigde zich wel, maar hij wist niet dat zijn broers en zussen in de buurt zaten. Ze konden elkaar immers niet horen. Het immuunsysteem van de muis ruimde de ziekmakers uiteindelijk op. Het onderbreken van de communicatielijn was effectief om ziekte te voorkomen.”

Tegenwoordig werkt Bassler aan allerlei strategieën om ziekmakende bacteriën te dwarsbomen of nuttige soorten te versterken. “We kunnen dit kunstje nu in muizen en wormen. Een werkzaam en veilig antibacterieel medicijn voor mensen is er nog niet. Dat duurt nog een jaar of tien, schat ik. We zijn verder gevorderd met het maken van slimme coatings, voor katheters of contactlenzen, die de hechting van biofilms verhinderen. Die materialen komen er bijna aan.”

Logica en elegantie

Wie naar Bassler luistert, wordt vanzelf enthousiast over bacteriën. Toch viel ze zelf niet direct voor de micro-organismen. Als kind wilde ze eigenlijk dierenarts worden, totdat ze tot haar schrik ontdekte dat ze voor die studie dieren moest ontleden. De biochemie- en geneticalessen bevielen beter, dat waren net puzzels over het binnenste van een cel.

Daarna kwam de liefde voor bacteriën. “Ik wilde werkervaring opdoen bij een professor die een belangrijk kankerproject leidde. Dat leek me geweldig. Ook had hij een project met bacteriën. Oninteressant, vond ik. Maar je raadt het al: hij zette me op die bacteriën. Gelukkig maar. In een mum van tijd was ik verliefd op die beestjes. Ze groeien snel en hun mechanismen zijn eenvoudig: een molecuul past op een receptor en een gen wordt aangezet. Die logica en elegantie sprak me aan, en nog steeds.”

Bassler is ervan overtuigd dat we veel van bacteriën kunnen leren. “Zij zijn de primitieve blauwdruk van hogere organismen. Ze hebben net als wij een stofwisseling en ze vermenigvuldigen zich. Wij hebben iets meer toeters en bellen, maar zij hebben groepsgedrag miljarden jaren geleden al uitgevonden. Logisch. Samenwerking levert een evolutionair voordeel. Kijk naar ons: samen kan je een piano verslepen. In je eentje lukt dat niet.”

Gluren in een biofilm

“Net als wij specialiseren bacteriën zich”, vervolgt Bassler. “De een wordt automonteur, de ander architect, de derde groenteman. In een biofilm gebeurt hetzelfde: je bouwt samen een stad en verdeelt de taken, want dan heb je een beter leven. Aan de bovenkant zijn misschien meer voedingsstoffen beschikbaar, aan de onderkant meer zuurstof. Al die stimuli bepalen welke genen aan- of uitgaan en welke eigenschappen een bacterie krijgt. Net als bij een embryo. Sommige cellen vormen het hoofd vormen en andere de staart. Ik vermoed dat in een biofilm iets vergelijkbaars gebeurt.”

Wat zich precies afspeelt in een biofilm, hoopt Bassler de komende tijd te achterhalen met een nieuwe techniek, ontwikkeld door een van haar onderzoekers. In een klein kamertje staat een microscoop opgesteld met twee computers ernaast. De beeldschermen laten gekleurde vlekjes zien. “Bacteriën”, licht Bassler toe. “Met dit apparaat kunnen we het ontstaan van een biofilm in 3D volgen en voor elke cel nagaan wanneer welke genen actief worden.”

Zo proberen Bassler en haar onderzoekers de natuurlijke leefomstandigheden van bacteriën steeds beter te benaderen. “Toen ik begon, lieten we bacteriën groeien in kweekflessen. Nu gebruiken we opstellingen die realistischer zijn. Ik denk dat ze dan signaalmoleculen maken waar ze eerder de moeite niet voor namen. Waarom zouden ze ook, in zo’n suffe kweekfles?!” Bassler laat de micro-organismen nu ook groeien in stromende vloeistoffen, bij verschillende temperaturen, of in contact met andere cellen.

“Zo hebben we ontdekt dat darmcellen een stofje maken dat door ons microbioom wordt omgezet in een quorum sensing molecuul. Dat molecuul ‘praat’ vervolgens met ziekmakende bacteriën die daardoor geen biofilm maken en hun zelfvernietigingsprogramma aanzetten. Zo werken lichaamscellen hand in hand met onze goede darmbacteriën om ziekmakers te manipuleren. Ik verwacht de komende jaren meer voorbeelden van samenwerking tussen bacteriën en cellen van andere organismen.”

Stimulerende mentor

Het moet een voorrecht zijn om bij deze energieke hoogleraar te werken, die naar eigen zeggen voor al haar onderzoekers een stimulerende mentor wil zijn. Bassler: “Want als jonge onderzoeker heb je iemand nodig die in je gelooft en positief blijft als het even tegen zit. De meesten hier zijn tussen de twintig en dertig jaar. Ongerept als ze komen, boordevol creativiteit. Dat is hun mooiste én vreselijkste eigenschap tegelijk. Aan mij de taak om hun ergste Wild-West-ideeën in te tomen, zonder het briljante te verpulveren. Dat is enorm leuk en dat wil ik goed doen. Daarom is mijn groep nooit groter dan vijftien man. Dan loopt niemand verloren rond, kan ik alle studies volgen en heb ik tijd over om bijvoorbeeld lezingen te geven, zoals binnenkort De Anatomische Les in Amsterdam.”

Hoe Bassler haar medewerkers selecteert? Quorum sensing, natuurlijk. De groep beslist samen. “Iedereen hier ziet de voordelen van samenwerking. Heb jij een mutant? Ik heb een nieuw molecuul! Laten we samenwerken. Als je daar niet in gelooft, de kracht van quorum sensing, was je nooit naar dit lab gekomen.”

De Anatomische Les vindt op 16 november plaats in het Concertgebouw in Amsterdam.

Tekst: Edith van Rijs

Foto 1: Zach Donnell
Foto 2: Princeton University
Foto 3: Alena Soboleva 
Foto 4: Marieke de Lorijn/Marsprine